Inibidores de CDK

As cinases dependentes de ciclina (CDKs) desempenham papel essencial na regulação da progressão do ciclo celular, permitindo a transição entre diferentes fases. Sua ativação depende de moléculas que são sintetizadas e degradadas durante o ciclo celular – as ciclinas.

Como reguladoras do ciclo celular, sua inibição garante que células doentes não entrem em divisão celular, evitando assim que se proliferem e morram, quebrando um ciclo de crescimento tumoral.


Para tratar essa condição, é preciso fazer a utilização de uma terapia-alvo conhecida como inibidora de CDK. Este tratamento interrompe a atividade de enzimas promotoras de células cancerosas conhecidas como quinases dependentes de ciclina 4/6 (CDK 4/6).

Os inibidores das enzimas CDK4 e CDK6 são utilizadas para o tratamento do subtipo mais comum de câncer de mama, chamado HR+/HER2- (receptor hormonal positivo/receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2 negativo).

Estão em avaliação três medicamentos dessa classe terapêutica:


Abemaciclibe

Lançado nos Estados Unidos em 2017 e aprovado na Europa e no Japão em 2018, o Brasil é o primeiro país da América Latina a contar com esta nova opção terapêutica. O tratamento oral é indicado em combinação com um inibidor da aromatase como terapia endócrina inicial, em combinação com fulvestranto como terapia endócrina inicial ou após terapia endócrina, no cenário de doença avançada/metastática. Também pode ser administrado sozinho, após progressão da doença depois do uso de terapia endócrina e quimioterápicos anteriores para doença metastática.

A segurança e eficácia de abemaciclibe como tratamento autônomo foram analisadas em um estudo com 132 pacientes com câncer de mama HR+ para HER2- que progrediu após tratamento com terapia endócrina e quimioterapia após o câncer ter se tornado metastático. O estudo mediu o percentual de pacientes cujos tumores diminuíram total ou parcialmente após o tratamento.

Palbociclibe

Estudos sobre câncer de mama receptores hormonais positivos/HER-2 negativo levaram à aprovação do Palbociclibe como primeiro inibidor de CDK aprovado no mundo. O Palbociclibe é um exemplo desta classe terapêutica, um inibidor de quinase de múltiplas ciclinas (CDK4/6), que associado à hormonioterapia (letrozol ou fulvestranto), em primeira e segunda linha metastática nesses subtipos de tumores, que demonstrou excelentes taxas de controle tumoral e mais do que duplicou o tempo de vida livre de doença. O Palbociclibe já está aprovado nos EUA desde fevereiro de 2015 e foi aprovado no Brasil pela ANVISA em 2018.

Na terapia de 1ª linha, a classe de inibidores de CDK4/6 demonstrou um período de mais de 2 anos sem progressão da doença em pacientes nos pacientes com essa indicação, enquanto em diversos estudos, a monoterapia endócrina proporcionou apenas 14–16 meses de sobrevida livre de progressão (SLP). Na primeira linha de tratamento, a adição de Palbociclibe ao letrozol proporcionou adiamento significativo de 10,5 meses no tempo até a primeira quimioterapia subsequente. Na segunda linha de tratamento, a adição do medicamento ao fulvestranto proporcionou adiamento de 8,8 meses no tempo até a primeira quimioterapia subsequente.

A incorporação do palbociclibe, pode reduzir os impactos do câncer de mama na capacidade laboral das pacientes, representará uma forma de tratamento mais efetiva que a hormonioterapia isolada e mais segura que a quimioterapia além de contribuir para a manutenção e melhora da qualidade de vida através da prevenção e alívio do sofrimento e da dor, além de outros sintomas físicos, sociais e psicológicos.

Ribociclibe

O inibidor de CDK4/6 ribociclibe é também outro representante desta nova classe de medicações. Ele pode ser usado em pacientes com Câncer de mama metastático HR+/HER2- associado a inibidor de aromatase ou fulvestranto, em 1ª e 2ª linhas. No caso da combinação com tratamento endócrino convencional melhorou significativamente a sobrevida global de mulheres mais jovens com câncer de mama avançado positivo para receptor hormonal (Rh+) em comparação com o tratamento endócrino isolado. Os resultados são frutos dos estudos da Dra. Sara Hurvitz, médica e diretora do Breast Cancer Clinical Research, UCLA Jonsson Comprehensive Cancer Center, em Los Angeles.

O tratamento com ribociclibe em associação com terapia endócrina em mulheres na pré menopausa mostrou melhorar significativamente a sobrevida global neste cenário de doença metastática HR+/HER2 negativo. A estimativa da taxa de sobrevida global em 42 meses foi de 70,2% para as mulheres no grupo do tratamento de combinação versus 46% para as mulheres no grupo de tratamento endócrino isolado. O ribociclibe está aprovado no Brasil desde julho de 2018.